淺談口服藥物劑型(三)

(大腸鏡,發現疑似腫瘤,Fig. from wiki)

5.     針對大腸 (colon)為投藥標的

多半的口服劑型藥物投遞目標是在小腸,但是以大腸為投藥標地仍有其發展的潛能。大腸的酵素比小腸少,但細菌較多,倘若投藥是為了治療大腸的疾病,或是協助大腸鏡做鏡檢,那麼發展以大腸為投藥標地的劑型仍是有所需求。

a.     pH的差異

不過因為大、小腸裡的pH值相近,不容易利用此項差異達到專一性投藥。

 

b.     時間的差異

不管是藥物、食物,經由口腔,最後到大腸,都要數十個小時。藥丸從胃到大腸的時間受到食物很大的影響,健康的成人大約要花20~30個小時,到達結腸要30~40小時。如果食物以肉類為主的話,時間會更長。雖然藥丸抵達大腸的時間並不好掌握,但是此技術發展長久,這仍是項很不錯的方式。

 

c.      壓力的差異

因為大腸內容物為半固體,所以腸內壓力較小腸高,可利用這項差異達到專一性的投藥,但目前並無上市的臨床產品。

 

d.     細菌或酵素的差異

由於在人體內,部份的菌株僅在大腸裡生存,所以可以設計前驅藥物,使得只有生活在大腸內的細菌可以分解,以此達到專一性的投藥。

此外也可以利用僅大腸黏膜細胞才有的酵素,設計出只有在大腸才會被分解釋出的藥物劑型。

1)          Azo prodrug (偶氮前驅藥物) (-N=N-)

2)          Disulphide prodrug (雙硫鍵前驅藥物) (-S-S-)



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


以上的兩種化學鍵在學術研究領域上也常常使用,因為azo bond亦對pH值敏感,所以可以針對腫瘤組織較酸性的特性,或是設計成藥物進入溶小體 (lysosome)後才會釋放,而製程上可以使用Adipic acid dihydrazideHydrazine來合成。這兩種化合物在Sigma-Aldrich公司都有販售,而且重點是價格不貴!不過Hydrazine似乎有毒、沸點低,加上它是火箭燃料的成分之一,對實驗者的安全來說似乎比較不合適。

而因為細胞內外的氧化、還原的環境有所差異,所以設計出來的disulphide bond在細胞內會被切開,加上細胞內有一種蛋白質叫做「穀胱甘肽 (glutathione)」會協助disulphide bond分開進而釋放藥物。

 

6.     以小腸黏膜下的淋巴為投藥標的

最早的沙克 (Jonas Salk)小兒麻痺疫苗是針劑注射,之後發展的口服小兒麻痺疫苗則是由沙賓 (Albert Sabin)博士所研究出來。疫苗的原理都是希望能將抗原 (antigen)送達免疫細胞,讓免疫細胞辨識後產生抗體 (antibody)。雖然在病人的意願上,針劑疫苗比較難以接受 (看衛生所每次哎哎叫的嬰兒就可以理解),但是相較於口服疫苗,個體間的差異性較低,劑型上混入的佐劑 (adjuvant)技術等,針劑疫苗都占有優勢。

將疫苗改成口服劑型一直是許多研究者的夢想,畢竟沒人喜歡打針。而在小腸裡的一個組織,叫做Peyer’s patches,裡頭有種細胞叫做M細胞 (M cell),牠的工作就是吞噬外來的侵入物,修飾後以抗原的方式呈現給免疫細胞,因此免疫細胞就會辨認該外來物質,進而獲得免疫力!這類的細胞很像是通訊兵,也稱為抗原呈現細胞 (Antigen presenting cell)


(口服沙賓疫苗中,Fig. from wiki)

 

 

 

 

 

 

 

(美國羅斯福總統,因自身際遇,大力支持小兒麻痺疫苗的發展,Fig. from wiki)

 

 

 

 

 

 

 

 

並不是每種口服疫苗千辛萬苦地通過胃的強酸環境,到達小腸後就可以被M細胞吞噬的!能夠被M細胞吞噬的因素有:

a)     顆粒大小:

疫苗顆粒介於50~3000 nm的大小,就可以藉由M細胞傳送給免疫細胞,超過3000 nm,則無法到達。

b)    表面親疏水性:

和傳遞藥物相同,表面疏水性越高的疫苗,越能夠穿透細胞膜,也就越能夠被M細胞吸收。

c)     表面是否有接上受質:

若是疫苗表面有接上特定的抗體,或是醣類 (lectin)可辨認M細胞,也可以提高投遞到M細胞的比例。

 

相較於針劑疫苗,人體上透過M細胞獲得免疫力有額外的好處!首先是M細胞隸屬黏膜淋巴免疫系統 (CMIS/common mucosal immune system),而這個系統產生的抗體為Ig A,而針劑疫苗產生的是Ig G抗體,兩者並不相同;而且這個黏膜淋巴免疫系統有個特點,就是只要有一處黏膜發現了抗原並且產生了免疫力,就會讓隸屬於相同系統的所有黏膜,如呼吸道、生殖道等都會產生免疫力!而這些孔道,其實也是病原體侵入人體常使用的管道!

由這些變化多端的口服劑型可以知道,發展這些研究不僅是為了病人的康復著想,更可以替健康人獲得更多的保障喔!

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