淺談「靜脈注射的奈米顆粒 (nanoparticle)劑型」(一)

mmm…不好意思,因為小弟研究所就是念這玩意的,所以特別把這個領域抓出來跟大家分享一下~ (其實貼布和口服劑型我都很有興趣,可惜沒有門路學習…)

 

1.      靜脈注射使用nanoparticle之理論基礎

 

傳統的靜脈注射,是直接將的化學藥品注入血管 (這麼講當然很粗淺,至少還要注意滲透壓、酸鹼值等,若該藥品難溶於水,那還需要助溶劑等),而nanoparticle是利用載體 (各種載體的介紹請見下文)把藥裝起來,變成顆粒,並且控制顆粒大小在奈米 (1公分的1萬分之一)左右。那,為什麼要特別醬子做呢?

EPR effect/ Enhanced Permeation and Retention effect

(from 台大徐善慧教授)

 

因為腫瘤會分泌一些吸引血管新生的分子 (眾所皆知腫瘤長的很快,想吃東西的慾望當然大的多~),使血管以不正常的速度往腫瘤長過去,因此腫瘤附近的血管壁較正常來的薄、孔洞也來的大 (正常血管壁上孔洞通常小於10 nm,根據動物模型 (1)的研究,腫瘤組織附近血管壁孔洞約10~500 nm。額外說明,紅血球約8μm,假如紅血球跟成年人一般大,正常血管壁上孔洞大概是一顆砂,腫瘤附近血管壁孔洞最大可以到拳頭般大小)

 

接下來就很容易想像啦~大家可以想像颱風天下大雨馬路淹水的時候,會掉進水溝裡的垃圾,都是比水溝蓋孔洞小的玩意,同樣的道理,如果nanoparticle大小比腫瘤血管壁孔洞小,比正常血管壁大,那麼在長時間的循環之下,就會累積到腫瘤裡囉~(學術一點的說法是EPR effect/ Enhanced Permeation and Retention effect)

 

1Proceedings of the National Academy of Sciences 95 (1998) 4607-4612

 

2.      現行臨床用藥

a.      微脂體劑型 (liposome)

Doxorubicin (DoxilOrtho Biotech公司;Lipo-Dox台灣東洋台灣微脂體,皆約100 nm)

b.      蛋白質劑型:

Paclitaxel (AbraxaneABI公司,約130 nm)

c.       高分子微胞劑型 (copolymer)

Paclitaxel (Genexol-PMSamyang公司,PEG-PLA,目前僅在南韓臨床使用,約10~200 nm)

 

 

 

Genexol-PM (from Samyang)

 

 

 


3.      可衍伸之醫療領域

a.      MRI顯影

b.      超音波顯影

c.       PET/CT顯影

d.      主動標靶 (Active targeting)劑型

 

4.      靜脈注射nanoparticle之優點

a.      提高在患病組織內的濃度/降低副作用:

因為上述的水溝蓋理論,假如nanoparticle能長時間的循環全身,可以提高在腫瘤內的藥物濃度,減少影響健康組織。

 

b.      延長藥物在人體的時間:

可改變nanoparticle的載體成分或結構,調整nanoparticle釋放藥物的速度,就可以拉長藥物被人體代謝的時間!醬子病友就能減少注射的次數,提高生活品質。

 

c.       具有擴充性:

由於nanoparticle是利用其他更大的分子將藥物包住 (或結合),所以載體上可以鍵結一些物質,擴充nanoparticle的功能。

假設是包覆Doxorubicinliposome好了,假如再包覆磁性奈米粒子or放射性物質or發紅外光的分子 (ex :Cy 7,不過Cy系列的分子個人會覺得用化學鍵結的方是會比較好…)→多了顯影的功能,也能得知藥物目前位於身體何處

接抗體或其他膜受體辨認之分子→獲得主動標靶,和癌細胞結合的能力!

liposome的表面是正電荷,甚至可結合戴負電的siRNA or DNA,便附加有基因療法的能力了!

 

 

5.      靜脈注射nanoparticle之缺點

a.      提高在患病組織內的濃度/降低副作用:

Yap~雖然水溝蓋理論認為以nanoparticle為劑型,會讓藥物都累積在腫瘤裡,但很不幸的,理想與現實總是有差距!實際上的成果不如所願,臨床上病友還是有副作用出現。

 

b.      過敏:

不管任何外來物質,都有可能有人剛好會過敏,但如果使用生物性的載體 (ex :liposome)應可以減少其可能的嚴重過敏。

 

c.       腦癌:

腦組織有一個血腦屏障 (Blood-brain barrier/BBB),功能是選擇性的讓某些物質進入腦組織,比如說葡萄糖可進入,大部份的化療藥物則會阻擋在外。而nanoparticle會被血腦屏障阻擋在外。不過也有好消息啦~台灣東洋宣布和荷蘭to-BBB的公司合作,將研究腦癌的liposome劑型。我想應該會有一些突破吧~ :P

 

d.      可治療的疾病種類減少:

又要抬出Doxorubicin來了,這支藥物在製成liposome劑型前,適用於許多種的腫瘤上,但製成liposome後,能治療的癌症卻減少了,原因是甚麼我也不清楚 (所以改變劑型,臨床試驗一定要重做)

 

Ps:還有淺談「靜脈注射的奈米顆粒 (nanoparticle)劑型」()喔~

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